ANSM - Mis à jour le : 06/01/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Vildagliptine........................................................................................................................... 50 mg

Chlorhydrate de metformine................................................................................................ 1000 mg

(correspondant à 780 mg de metformine)

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ovales, jaunes foncés, d’environ 21 mm de long et 8 mm de large.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes diabétiques de type 2:

· chez les patients insuffisamment contrôlés par le chlorhydrate de metformine en monothérapie.

· chez les patients déjà traités par l’association de vildagliptine et de chlorhydrate de metformine, sous forme de comprimés séparés.

· en association avec d’autres médicaments antidiabétiques, y compris l’insuline, quand ces derniers ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

La posologie du traitement antidiabétique par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG doit être individualisée en fonction du traitement en cours, de l’efficacité et de la tolérance tout en ne dépassant pas la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine. VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG peut être instauré à la dose de 50 mg/850 mg ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour, un comprimé le matin et l’autre dans la soirée.

· Pour les patients insuffisamment contrôlés à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie : la dose initiale de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG doit fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg en dose quotidienne totale) plus la dose de metformine déjà administrée.

· Pour les patients passant de la co-administration en comprimés séparés de vildagliptine et metformine à VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG : ce dernier doit être instauré à la dose de vildagliptine et de metformine déjà administrée.

· Pour les patients insuffisamment contrôlés par l’association metformine avec un sulfamide hypoglycémiant : les doses de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG doivent fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg en dose quotidienne totale) et une dose de metformine similaire à la dose déjà administrée. Quand VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

· Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie avec l’insuline et la dose maximale tolérée de metformine : la dose de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG doit fournir 50 mg de vildagliptine deux fois par jour (100 mg en dose quotidienne totale) et une dose de metformine similaire à la dose déjà administrée.

La sécurité et l’efficacité de la vildagliptine et de la metformine en association triple avec une thiazolidinedione n’ont pas été établies.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

La metformine étant éliminée par le rein et compte tenu du fait que la fonction rénale des patients âgés a tendance à être diminuée, la fonction rénale des patients âgés prenant VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG doit être surveillée régulièrement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute instauration de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évalués avant d'envisager l’instauration d’un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l’association fixe.

Insuffisance hépatique

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) avant traitement supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

L’utilisation de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (< 18 ans). La sécurité et l’efficacité de l’association vildagliptine et metformine chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

La prise de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG pendant ou juste après la prise d’aliments peut diminuer les symptômes gastro-intestinaux associés à la metformine (voir également rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) ;

· précoma diabétique ;

· insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4) ;

· affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que :

o déshydratation,

o infection sévère,

o choc,

o administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4) ;

· maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

o insuffisance cardiaque ou respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc ;

· insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8) ;

· intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme ;

· allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

L’association vildagliptine et metformine ne remplace pas l’insuline chez les patients insulinodépendants et ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1.

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’un sepsis. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et consulter immédiatement un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), sur une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi que sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

Les médicaments concomitants susceptibles d’affecter la fonction rénale, d’entrainer une modification hémodynamique significative, ou d’inhiber le transport rénal et d’augmenter l’exposition systémique à la metformine, doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par l’association vildagliptine et metformine (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Surveillance des enzymes hépatiques

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été rapportés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale des tests de la fonction hépatique (TFH) après l’arrêt du traitement. Des TFH doivent être effectués avant l’instauration d’un traitement par l’association vildagliptine et metformine afin de connaître les valeurs initiales du patient. La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par l’association vildagliptine et metformine à intervalles de trois mois pendant la première année puis régulièrement par la suite. En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats et une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par l’association vildagliptine et metformine. Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter l’association vildagliptine et metformine.

Un traitement par l’association vildagliptine et metformine ne doit pas être réinstauré à la suite d’un arrêt de traitement par l’association vildagliptine et metformine et d’une normalisation des TFH.

Lésions cutanées

Des lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie (voir rubrique 5.3). Bien qu’aucune augmentation d’incidence des lésions cutanées n’ait été observée dans les essais cliniques, l’expérience chez les patients diabétiques présentant des complications cutanées est limitée. En outre, depuis la commercialisation, des cas de lésions cutanées bulleuses et desquamantes ont été rapportés. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation de la vildagliptine a été associée à un risque de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë.

En cas de suspicion de pancréatite, la vildagliptine doit être arrêtée ; si la pancréatite aiguë est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être réadministrée. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë.

Hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant de la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d’hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Intervention chirurgicale

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été effectuée avec l’association vildagliptine et metformine. Seules sont disponibles les informations suivantes pour chacune des substances actives séparément.

Vildagliptine

La vildagliptine a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses. La vildagliptine n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du CYP450. De ce fait, elle est peu susceptible d’interagir avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes.

Les résultats des essais cliniques menés avec les antidiabétiques oraux pioglitazone, metformine et glyburide en association avec la vildagliptine n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes dans la population cible.

Des études d’interactions médicamenteuses avec la digoxine (substrat de la glycoprotéine-P) et la warfarine (substrat du CYP2C9) chez des sujets sains n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes après une administration concomitante de vildagliptine.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été menées chez des sujets sains avec l’amlodipine, le ramipril, le valsartan et la simvastatine. Dans ces études, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée après une administration concomitante de vildagliptine. Toutefois, ceci n’a pas été établi dans la population cible.

Association avec les inhibiteurs de l’ECA

Le risque d’angiœdème peut être augmenté chez les patients prenant, de façon concomitante, des inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.8).

Comme pour d’autres antidiabétiques oraux, l’effet hypoglycémiant de la vildagliptine peut être diminué par certaines substances actives, notamment par les diurétiques thiazidiques, les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes et les sympathomimétiques.

Metformine

Utilisations concomitantes déconseillées

Alcool

Une intoxication alcoolique est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Les glucocorticoïdes, les bêta-2 agonistes et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Si nécessaire, la posologie de l’association vildagliptine et metformine peut être adaptée au cours du traitement par l’autre médicament et après son arrêt.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antidiabétique peut être adaptée au cours du traitement par l'autre médicament et après son arrêt.

L’utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaires rénaux communs impliqués dans l’élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du système de transport cationique organique-2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter l’exposition systémique à la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de l’association vildagliptine et metformine chez la femme enceinte. Pour la vildagliptine, des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. Pour la metformine, des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité pour la reproduction. Des études effectuées chez l’animal avec la vildagliptine et la metformine n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais des effets fœtotoxiques ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’association vildagliptine et metformine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la vildagliptine et la metformine dans le lait. On ne sait pas si la vildagliptine est excrétée dans le lait maternel humain, mais la metformine y est excrétée en faibles quantités. En raison à la fois du risque potentiel d’hypoglycémie chez le nouveau-né lié à la metformine et de l’absence de données chez l’Homme avec la vildagliptine, l’association vildagliptine et metformine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les effets de l’association vildagliptine et metformine sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients présentant des effets indésirables à type de sensations vertigineuses doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de tolérance proviennent d’un total de 6 197 patients traités par la vildagliptine/metformine dans des essais randomisés contrôlés versus placebo. Parmi ces patients, 3 698 patients ont reçu la vildagliptine/metformine et 2 499 patients ont reçu le placebo/metformine.

Il n’a pas été mené d’essais cliniques thérapeutiques avec Eucreas. Cependant, la bioéquivalence d’Eucreas avec la vildagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2).

La majorité des effets indésirables étaient modérés et transitoires et n’ont pas nécessité d’arrêt de traitement. Aucune relation n’a été constatée entre les effets indésirables et l’âge, l’origine ethnique, la durée de l’exposition ou la dose quotidienne. L’utilisation de la vildagliptine est associée au risque de développement de pancréatite. Une acidose lactique a été rapportée suite à l’utilisation de la metformine, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques en double aveugle chez les patients qui ont reçu la vildagliptine en monothérapie et en traitement adjuvant sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la vildagliptine et la metformine (médicament pris individuellement ou en association fixe), ou en association avec d’autres médicaments anti-diabétiques dans les études cliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Vildagliptine

Insuffisance hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, de nature non évolutive et n’ont pas été associés avec une cholestase ou un ictère.

Angioedèmes

De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC). La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie peu fréquente a été observée lors de l’utilisation de la vildagliptine en monothérapie (0,4%) dans les études comparatives contrôlées en monothérapie avec un comparateur actif ou un placebo (0,2%). Aucun événement d’hypoglycémie grave ou sévère n’a été rapporté. En cas d’utilisation en association avec la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 1% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,4% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un pioglitazone, une hypoglycémie est survenue chez 0,6% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un sulfamide hypoglycémiant, une hypoglycémie est survenue chez 1,2% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,6% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 5,1% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. Chez les patients prenant de la vildagliptine en association avec l’insuline, l’incidence de l’hypoglycémie était de 14% avec la vildagliptine et 16% avec le placebo.

Metformine

Diminution de l’absorption de la vitamine B12

Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques a été très rarement observée chez des patients traités au long cours par metformine. Cette étiologie doit être envisagée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

Fonction hépatique

Des cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’hépatite qui se sont résolus après l’arrêt de la metformine ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus le plus fréquemment lors de l’instauration du traitement et se sont résolus spontanément dans la plupart des cas. Afin de les éviter, il est recommandé que la metformine soit prise en 2 doses quotidiennes pendant ou après le repas. Une augmentation progressive de la dose peut également améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée n’est disponible concernant le surdosage par l’association vildagliptine et metformine.

Vildagliptine

Les informations concernant le surdosage par la vildagliptine sont limitées.

Symptômes

Les informations sur les symptômes probables d’un surdosage avec la vildagliptine proviennent d’une étude de tolérance à doses croissantes chez des sujets sains ayant pris de la vildagliptine pendant 10 jours. A la dose de 400 mg, trois cas de myalgies ont été observés ainsi que des cas isolés de paresthésies légères et transitoires, de fièvre, d’œdèmes et d’augmentation transitoire des taux de lipases. A la dose de 600 mg, un sujet a développé un œdème des pieds et des mains et des élévations des taux de créatine phosphokinase (CPK), d’ASAT, de protéine C réactive (CRP) et de myoglobine.

Trois autres sujets ont présenté un œdème des pieds, avec des paresthésies dans deux cas. Tous les symptômes et anomalies biologiques se sont résolus sans traitement après l’arrêt du médicament à l’étude.

Metformine

Un surdosage important de metformine (ou la prise de metformine avec un risque concomitant d’acidose lactique) peut entraîner une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.

Prise en charge

La méthode la plus efficace pour éliminer la metformine est l’hémodialyse. Cependant, la vildagliptine ne peut pas être éliminée par hémodialyse bien que le principal métabolite d’hydrolyse (LAY 151) puisse l’être. Une prise en charge de soutien est recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, associations d’hypoglycémiants oraux, Code ATC : A10BD08.

Mécanisme d’action

L’association vildagliptine et metformine combine deux antidiabétiques ayant des mécanismes d’action complémentaires afin d’améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la vildagliptine, qui amplifie l’effet incrétine sur les îlots de Langerhans, et le chlorhydrate de metformine, qui appartient à la classe des biguanides.

La vildagliptine, par l’intermédiaire d’un effet inhibiteur puissant et sélectif de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), amplifie l’effet incrétine sur les îlots de Langerhans. La metformine agit principalement en diminuant la production endogène hépatique de glucose.

Effets pharmacodynamiques

Vildagliptine

La vildagliptine agit principalement en inhibant la DPP-4, enzyme responsable de la dégradation des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

L’administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l’activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et postprandiaux des hormones incrétines GLP-1 et GIP.

En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50– 100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés. Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne diminue pas la glycémie.

En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.

En cas d’hyperglycémie, cette amélioration de l’augmentation du rapport insuline/glucagon due à l’augmentation des taux d’hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandiale, ce qui fait baisser la glycémie.

Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique ; cet effet n’est pas observé avec la vildagliptine.

Metformine

La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie ni de prise de poids.

La metformine peut exercer son effet hypoglycémiant par l'intermédiaire de trois mécanismes :

· en réduisant la production hépatique de glucose via l’inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ;

· au niveau musculaire, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;

· en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase et augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux sériques de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patients-années), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1 000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1 000 patients-années), p = 0,0034 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1 000 patients-années, régime seul 12,7 événements pour 1 000 patients-années, p = 0,017 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1 000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1 000 patients-années (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1 000 patients-années (p = 0,021) ;

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1 000 patients-années, régime seul 18 événements pour 1 000 patients-années (p = 0,01).

Efficacité et sécurité clinique

La vildagliptine administrée en traitement adjuvant chez des patients dont le contrôle glycémique n’était pas satisfaisant malgré un traitement par la metformine en monothérapie a induit, après 6 mois de traitement, des réductions moyennes supplémentaires statistiquement significatives du taux d’HbA_1c par rapport au placebo (différences intergroupes de -0,7 % à -1,1 % respectivement pour la vildagliptine 50 mg et 100 mg). Le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution du taux d’HbA_1c ≥ 0,7 % par rapport aux valeurs initiales a été statistiquement significativement plus élevé dans les deux groupes recevant la vildagliptine plus la metformine (46 % et 60 %, respectivement) que dans le groupe recevant la metformine plus le placebo (20 %).

Dans un essai de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la pioglitazone (30 mg une fois par jour) chez des patients insuffisamment contrôlés avec la metformine (dose quotidienne moyenne : 2 020 mg). Chez les patients ayant un taux initial d’HbA_1c de 8,4 %, les diminutions moyennes ont été de -0,9 % avec l’association vildagliptine et metformine et de -1,0 % avec l’association pioglitazone et metformine. Une augmentation moyenne du poids de +1,9 kg a été observée chez les patients recevant l’association pioglitazone et metformine versus +0,3 kg chez ceux recevant l’association vildagliptine et metformine.

Dans un essai clinique d’une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au glimépiride (jusqu’à 6 mg/jour – dose moyenne à 2 ans : 4,6 mg) chez des patients traités par metformine (dose moyenne quotidienne : 1 894 mg). Après 1 an, chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA_1c de 7,3 %, les diminutions moyennes d’HbA_1c ont été de -0,4 % avec l’association vildagliptine et metformine et de -0,5 % avec l’association glimépiride et metformine. La modification de poids avec la vildagliptine a été de -0,2 kg versus +1,6 kg avec le glimépiride. L’incidence des hypoglycémies était significativement plus faible dans le groupe vildagliptine (1,7 %) que dans le groupe glimépiride (16,2 %). A la fin de l’étude (à 2 ans), le taux d’HbA_1c était similaire aux valeurs initiales dans les deux groupes de traitement et les différences de changement de poids et d’incidence d’hypoglycémies étaient inchangées.

Dans un essai de 52 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (dose moyenne quotidienne : 229,5 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine à l’état initial de 1 928 mg/jour). Après 1 an, les réductions moyennes d’HbA_1c ont été de -0,81 % avec l’association vildagliptine et metformine (taux initial moyen d’HbA_1c de 8,4 %) et de -0,85 % avec l’association gliclazide et metformine (taux initial moyen d’HbA_1c de 8,5 %) ; la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95 % -0,11 – 0,20). La modification de poids avec la vildagliptine a été de +0,1 kg par rapport à +1,4 kg avec le gliclazide.

Dans un essai de 24 semaines, l’efficacité de l’association fixe de vildagliptine et de metformine (titrée progressivement jusqu’à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1 000 mg deux fois par jour) administrée en première intention chez des patients naïfs de traitement a été évaluée. Le taux d’HbA_1c a diminué de -1,82 % avec la vildagliptine/metformine 50 mg/1 000 mg deux fois par jour, de -1,61 % avec la vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg deux fois par jour, de -1,36 % avec la metformine 1 000 mg deux fois par jour et de -1,09 % avec la vildagliptine 50 mg deux fois par jour, chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA_1c de 8,6 %. La diminution du taux d’HbA_1c chez les patients ayant un taux initial ≥ 10,0 % était plus importante.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 318 patients pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥ 1 500 mg par jour) et le glimépiride (≥ 4 mg par jour). La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride diminue significativement l’HbA_1c par rapport au placebo. La réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial moyen d’HbA_1c de 8,8 % était de -0,76 %.

Une étude multicentrique de 5 ans, randomisée, en double aveugle (VERIFY) a été menée chez les patients diabétiques de type 2 pour évaluer l’effet d’un traitement précoce associant la vildagliptine à la metformine (n=998) par rapport au traitement initial standard de metformine en monothérapie suivie de l’association avec la vildagliptine (groupe de traitement séquentiel) (n=1 003) chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués. L’association de la vildagliptine 50 mg deux fois par jour à la metformine a entrainé une réduction relative statistiquement et cliniquement significative du risque de « délai avant échec confirmé du traitement initial » (valeur HbA1c ≥7%) par rapport à la metformine en monothérapie dans le traitement de patients naïfs diabétiques de type 2 pendant la durée de l’étude de 5 ans (HR [95%CI]: 0,51 [0,45-0,58]; p<0,001). L’incidence de l’échec du traitement initial (valeur HbA1c ≥7%) était de 429 (43,6%) patients dans le groupe de traitement en association et de 614 (62,1%) patients dans le groupe de traitement séquentiel.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 449 patients pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d’insuline basale ou pré-mélangée (dose quotidienne moyenne de 41 unités), avec utilisation concomitante de metformine (n = 276) ou sans metformine concomitante (n = 173). La vildagliptine en association avec l’insuline diminue significativement l’HbA_1c comparée au placebo. Dans la population globale, la réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial moyen d’HbA_1c de 8,8 % était de -0,72 %. Dans les sous-groupes traités avec ou sans metformine concomitante à l’insuline, la réduction moyenne versus placebo de l’HbA_1c était de -0,63 % et -0,84 %, respectivement. L’incidence des épisodes d’hypoglycémie dans la population globale était de 8,4 % et 7,2 % dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement. Les patients ayant reçu de la vildagliptine n’ont pas pris de poids (+0,2 kg) tandis que ceux ayant reçu le placebo ont présenté une perte de poids (-0,7 kg).

Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients présentant un diabète de type 2 plus avancé non suffisamment contrôlé par insuline seule (à action courte ou longue, dose moyenne d’insuline 80 UI/jour), la réduction moyenne de l’HbA_1c quand la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) est ajoutée à l’insuline, est significativement supérieure à celle du groupe placebo plus insuline (-0,5 % versus -0,2 %). L’incidence des épisodes d’hypoglycémie était plus faible dans le groupe vildagliptine que dans le groupe placebo (22,9 % versus 29,6 %).

Risque cardiovasculaire

Une méta-analyse des événements cardiovasculaires adjudiqués de façon indépendante et prospective à partir de 37 études cliniques de phase III et IV en monothérapie et en association d’une durée allant jusqu’à plus de 2 ans (exposition moyenne de 50 semaines pour la vildagliptine et de 49 semaines pour les comparateurs) a été réalisée et a montré que le traitement par vildagliptine n’était pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire par rapport aux comparateurs. Le critère d’évaluation composite des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) adjudiqués, comprenant infarctus du myocarde aigu, accident vasculaire cérébral ou décès d’origine cardiovasculaire, était similaire pour la vildagliptine et pour le groupe comparateur combinant comparateurs actifs et placebo [rapport de risque selon la méthode de Mantel-Haenszel (RR M-H) de 0,82 (IC à 95 % 0,61– 1,11)]. Un EICM est survenu chez 83 des 9 599 (0,86 %) patients traités par la vildagliptine et chez 85 des 7 102 (1,20 %) patients traités par le comparateur. Une évaluation spécifique de chaque type d’EICM n’a pas montré d’augmentation du risque (RR M-H similaire). Une insuffisance cardiaque (IC) confirmée, définie comme une IC nécessitant une hospitalisation ou la survenue d’un premier épisode d’IC, a été déclarée chez 41 (0,43 %) patients traités par la vildagliptine et 32 (0,45 %) patients traités par le comparateur avec un RR M-H de 1,08 (IC à 95 % 0,68– 1,70).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la vildagliptine en association avec la metformine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Association vildagliptine et metformine

Absorption

La bioéquivalence entre l’association vildagliptine et metformine aux trois dosages (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg et 50 mg/1000 mg) versus l’association libre de comprimés de vildagliptine et de chlorhydrate de metformine aux doses correspondantes a été démontrée.

Les aliments ne modifient pas l’importance et la vitesse de l’absorption de la vildagliptine présente dans l’association vildagliptine et metformine. La vitesse et l’importance de l’absorption de la metformine présente dans l’association vildagliptine et metformine 50 mg/1000 mg sont diminuées lorsque le médicament est pris avec des aliments, avec une diminution de la C_max de 26 %, de l’ASC de 7 % et un allongement du T_max (2,0 à 4,0 heures).

Les informations ci-dessous concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de l’association vildagliptine et metformine.

Vildagliptine

Absorption

Après administration orale à jeun, la vildagliptine est rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique observé à 1,7 heure. Les aliments retardent légèrement l’apparition du pic de concentration plasmatique de 2,5 heures mais ne modifient pas l’exposition globale (ASC). L’administration de la vildagliptine avec les aliments entraîne une diminution de la C_max (19 %) par rapport à l’administration à jeun. Cependant, cette amplitude de modification n’est pas cliniquement significative et la vildagliptine peut donc être prise au cours ou en dehors des repas. La biodisponibilité absolue est de 85 %.

Distribution

La vildagliptine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (9,3 %) et la vildagliptine se distribue de façon égale entre le plasma et les érythrocytes. Le volume moyen de distribution de la vildagliptine à l’état d’équilibre après une administration intraveineuse (V_ss) est de 71 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.

Biotransformation

Le métabolisme est la principale voie d’élimination de la vildagliptine chez l’Homme et il représente 69 % de la dose. Le principal métabolite (LAY 151) est pharmacologiquement inactif et est le produit d’hydrolyse de la fraction cyanure, représentant 57 % de la dose, suivi par le produit d’hydrolyse de la fraction amide (4 % de la dose). La DPP-4 contribue partiellement à l’hydrolyse de la vildagliptine sur la base d’une étude in vivo menée chez des rats déficients en DPP-4. La vildagliptine n’est pas métabolisée de façon quantifiable par les enzymes du CYP450. Par conséquent, il est peu probable que la clairance métabolique de la vildagliptine soit affectée par l’administration concomitante d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs du CYP450. Les études in vitro ont montré que la vildagliptine n’était ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP450. Il est donc peu probable que la vildagliptine ait un effet sur la clairance métabolique en administration concomitante avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4/5.

Elimination

Après administration orale de [¹⁴C] vildagliptine, environ 85 % de la dose est excrétée dans les urines et 15 % de la dose est retrouvée dans les fèces. Après administration orale, l’élimination rénale de la vildagliptine sous forme inchangée représente 23 % de la dose. Après administration intraveineuse à des sujets sains, les clairances plasmatique et rénale totales de la vildagliptine sont respectivement de 41 et 13 L/h. Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 2 heures. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est d’environ 3 heures.

Linéarité/non-linéarité

La C_max et l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de la vildagliptine augmentent de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques.

Caractéristiques des patients

Sexe : aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la vildagliptine n’a été observée entre les hommes et les femmes volontaires sains dans un large intervalle d’âges et d’indices de masse corporelle (IMC). L’inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n’est pas influencée par le sexe.

Age : chez les sujets âgés sains (≥ 70 ans), l’exposition totale à la vildagliptine (100 mg une fois par jour) est augmentée de 32 %, avec une augmentation de 18 % du pic de concentration plasmatique par rapport aux sujets sains jeunes (18– 40 ans). Toutefois, ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L’inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n’est pas influencée par l’âge.

Insuffisance hépatique : chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (scores Child-Pugh A-C), aucune modification cliniquement significative de l’exposition à la vildagliptine (environ 30 % maximum) n’a été observée.

Insuffisance rénale : chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’exposition systémique à la vildagliptine a été augmentée (C_max 8– 66 % ; ASC 32– 134 %) et la clairance corporelle totale a été diminuée par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.

Groupe ethnique : des données limitées suggèrent que l’origine ethnique n’a pas une influence majeure sur la pharmacocinétique de la vildagliptine.

Metformine

Absorption

Après une administration par voie orale de metformine, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte après environ 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg est d'environ 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que la pharmacocinétique de l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) n'ont pas excédé 4 µg/mL, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'ASC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La pertinence clinique de cette diminution n’est pas connue.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le volume de distribution (V_d) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.

Elimination

La metformine est éliminée par excrétion rénale. La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après administration orale, la demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études chez l’animal d’une durée allant jusqu’à 13 semaines ont été réalisées avec les substances combinées dans l’association vildagliptine et metformine. Aucune nouvelle toxicité liée à l’association n’a été mise en évidence. Les données ci-après sont les résultats des études menées avec la vildagliptine ou avec la metformine séparément.

Vildagliptine

Des retards de la conduction intracardiaque ont été observés chez le chien avec une dose sans effet de 15 mg/kg (7 fois l’exposition chez l’Homme basée sur la C_max).

Une accumulation pulmonaire de macrophages alvéolaires spumeux a été observée chez le rat et la souris. La dose sans effet a été de 25 mg/kg chez le rat (5 fois l’exposition chez l’Homme sur la base de l’ASC) et de 750 mg/kg chez la souris (142 fois l’exposition chez l’Homme).

Des symptômes gastro-intestinaux, notamment des selles molles, des selles muqueuses, des diarrhées, et, à doses élevées, des selles sanglantes, ont été observés chez le chien. La dose sans effet n’a pas été établie.

La vildagliptine n’était pas mutagène dans les études de génotoxicité conventionnelles in vitro et in vivo.

Une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat n’a pas mis en évidence d’effets délétères de la vildagliptine sur la fertilité, la capacité de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. La toxicité embryo-fœtale a été évaluée chez le rat et le lapin. Une incidence accrue de côtes ondulées a été observée chez le rat en association avec une diminution du poids corporel maternel, avec une dose sans effet de 75 mg/kg (soit 10 fois l’exposition chez l’Homme). Chez le lapin, une diminution du poids fœtal et des modifications squelettiques indiquant des retards de développement ont été uniquement observées en présence d’une toxicité maternelle sévère, avec une dose sans effet de 50 mg/kg (9 fois l’exposition chez l’Homme). Une étude de développement pré et postnatale a été réalisée chez le rat. Des effets n’ont été observés qu’en association avec une toxicité maternelle à des doses ≥ 150 mg/kg et ont inclus une diminution transitoire du poids et une réduction de l’activité motrice dans la génération F1.

Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales allant jusqu’à 900 mg/kg (environ 200 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée). Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs attribuables à la vildagliptine n’a été observée. Une autre étude de carcinogénicité de deux ans a été réalisée chez la souris à des doses orales allant jusqu’à 1 000 mg/kg. Une incidence accrue d’adénocarcinomes mammaires et d’hémangiosarcomes a été observée, avec une dose sans effet de 500 mg/kg (59 fois l’exposition chez l’Homme) et de 100 mg/kg (16 fois l’exposition chez l’Homme), respectivement. L’incidence accrue de ces tumeurs chez la souris n’est pas considérée comme représentant un risque significatif pour l’Homme, compte tenu de l’absence de génotoxicité de la vildagliptine et de son principal métabolite, de l’occurrence de ces tumeurs chez une seule espèce et des rapports d’exposition systémique élevés auxquels ces tumeurs ont été observées.

Dans une étude de toxicologie de 13 semaines chez le singe cynomolgus, des lésions cutanées ont été observées à des doses ≥ 5 mg/kg/jour. Elles étaient situées de manière constante au niveau des extrémités (mains, pieds, oreilles et queue). A la dose de 5 mg/kg/jour (représentant à peu près l’exposition ASC humaine à la dose de 100 mg), seules des vésicules ont été observées. Elles ont été réversibles malgré la poursuite du traitement et n’ont pas été associées à des anomalies histopathologiques. Une desquamation, une exfoliation, des croûtes et des plaies sur la queue, accompagnées des modifications histopathologiques correspondantes, ont été observées à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (soit environ 3 fois l’exposition ASC humaine à la dose de 100 mg). Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées à des doses ≥ 80 mg/kg/jour. Les lésions cutanées n’ont pas été réversibles chez les singes traités avec 160 mg/kg/jour pendant une période de récupération de 4 semaines.

Metformine

Les données non cliniques de la metformine, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Hydroxypropylcellulose (E463), copovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

Présentations :

[Plaquette]

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est disponible en boîtes de 10, 30, 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.

[Plaquette prédécoupée unitaire]

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est disponible en boîtes de 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 120 × 1 ou 180 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 378 3 0 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 378 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 378 5 4 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 844 1 9 : 120 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 844 2 6 : 180 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 378 9 2 : 10x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 379 0 8 : 30x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 379 1 5 : 60x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 844 3 3 : 120x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 844 4 0 : 180x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

ANSM - Mis à jour le : 06/01/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

Vildagliptine/Chlorhydrate de metformine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, associations d’hypoglycémiants oraux - code ATC : A10BD08.

Les substances actives de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, la vildagliptine et la metformine, appartiennent à un groupe de médicaments appelés « antidiabétiques oraux ».

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est utilisé dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients adultes. Ce type de diabète est également appelé diabète non-insulinodépendant. VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est utilisé quand le diabète ne peut pas être contrôlé par le régime alimentaire et l’exercice physique seuls et/ou avec d’autres médicaments utilisés pour traiter le diabète (insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Le diabète de type 2 se développe lorsque le corps ne produit pas assez d’insuline ou que l’insuline produite par le corps n’agit pas aussi bien qu’elle le devrait. Il peut également se développer si le corps produit trop de glucagon.

L’insuline et le glucagon sont produits dans le pancréas. L’insuline contribue à faire baisser le taux de sucre dans le sang, en particulier après les repas. Le glucagon déclenche la production de sucre par le foie, ce qui entraîne une augmentation du taux de sucre dans le sang.

Comment VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé agit

Les deux substances actives, la vildagliptine et la metformine, aident à contrôler le taux de sucre dans le sang.

· La vildagliptine agit en faisant produire au pancréas plus d’insuline et moins de glucagon.

· La metformine agit en aidant le corps à mieux utiliser l’insuline. Ce médicament a démontré qu’il réduisait le sucre sanguin, ce qui peut vous aider à prévenir des complications liées à votre diabète.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

NE prenez JAMAIS VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé si vous :

· êtes allergique à la vildagliptine, à la metformine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Si vous pensez que vous pouvez être allergique à l’un de ces composants, consultez votre médecin avant de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG ;

· avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose. En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang, ce qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une odeur fruitée inhabituelle ;

· avez eu récemment une crise cardiaque ou présentez une insuffisance cardiaque ou des troubles graves de la circulation sanguine ou des difficultés pour respirer pouvant être un signe de troubles cardiaques ;

· souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale ;

· avez une infection sévère ou êtes gravement déshydraté(e) (avez perdu une quantité importante de liquide de votre corps) ;

· devez passer un examen radiologique avec un produit de contraste (un type particulier de radiographie impliquant l’injection d’un produit de contraste). Voir également les informations à ce sujet à la rubrique « Avertissements et précautions » ;

· avez des troubles hépatiques ;

· consommez des quantités excessives d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en temps) ;

· allaitez (voir également « Grossesse et allaitement »).

Avertissements et précautions

Risque d’acidose lactique

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un apport réduit en oxygène (maladie cardiaque aiguë sévère, par exemple).

Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG pendant une courte période si vous souffrez d’une affection susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) telle que vomissements sévères, diarrhée, fièvre, exposition à la chaleur ou si vous buvez moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma.

Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :

· vomissements ;

· maux d’estomac (douleurs abdominales) ;

· crampes musculaires ;

· sensation générale de malaise associée à une grande fatigue ;

· difficultés à respirer ;

· diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque.

L’acidose lactique constitue une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG ne peut pas être substitué à l’insuline. Par conséquent, vous ne devez pas recevoir VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG pour le traitement du diabète de type 1.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG si vous :

· avez ou avez eu une maladie du pancréas ;

· prenez un antidiabétique connu comme un sulfamide hypoglycémiant. Votre médecin peut vouloir réduire votre dose de sulfamide hypoglycémiant quand vous la prenez avec VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG afin d’éviter un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous avez interrompu précédemment un traitement par vildagliptine en raison d’une maladie hépatique.

Problèmes de peau

Les lésions cutanées du diabète sont des complications fréquentes du diabète. Il vous est conseillé de suivre les recommandations de votre médecin ou de votre infirmier/ère concernant les soins de la peau et des pieds. Il vous est également conseillé de porter une attention particulière à la survenue de toute nouvelle lésion cutanée à type de cloques ou d’ulcérations cutanées au cours du traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG. En cas d’apparition de ces lésions cutanées, vous devez consulter immédiatement votre médecin.

Intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale importante, arrêtez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG au moment de l’intervention et pendant un certain temps après celle-ci. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG.

Examens réguliers

Un examen évaluant votre fonction hépatique sera effectué avant de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, à intervalles de trois mois pendant la première année puis régulièrement par la suite. Ainsi, les signes d’augmentation des enzymes hépatiques peuvent être détectés le plus tôt possible.

Pendant votre traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.

Votre médecin effectuera régulièrement des dosages du taux de sucre dans votre sang et vos urines.

Enfants et adolescents

L'utilisation de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG chez les enfants et les adolescents jusqu’à 18 ans n’est pas recommandée.

Autres médicaments et VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple pour une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG avant ou au moment de l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG.

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants :

· des glucocorticoïdes — utilisés généralement pour traiter une inflammation ;

· des bêta-2 agonistes — utilisés généralement pour traiter des troubles respiratoires ;

· d’autres médicaments utilisés pour traiter le diabète ;

· des diurétiques — utilisés pour augmenter la production d’urine ;

· des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib) ;

· certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ;

· certains médicaments agissant sur la thyroïde ;

· certains médicaments agissant sur le système nerveux.

· certains médicaments utilisés pour traiter l’angine de poitrine (par exemple la ranolazine)

· certains médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH (par exemple le dolutégravir)

· certains médicaments utilisés pour traiter un type spécifique de cancer de la thyroïde (cancer médullaire de la thyroïde) (par exemple le vandétanib)

· certains médicaments utilisés pour traiter les brûlures d'estomac et les ulcères gastro-duodénaux (par exemple la cimétidine)

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé avec de l’alcool

Evitez une consommation excessive d’alcool pendant la prise VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG car cela peut augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »).

Grossesse et allaitement

N’utilisez pas VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir également « NE prenez JAMAIS VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé »).

Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il discutera avec vous du risque potentiel du traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG pendant la grossesse.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous êtes sujet(te) à des sensations vertigineuses au cours du traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, ne conduisez pas ou n’utilisez pas d’outils ou de machines.

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé pris deux fois par jour.

La posologie de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG varie selon les patients. Votre médecin vous dira exactement la dose VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG à prendre.

Quand et comment prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

· avalez le comprimé entier avec un verre d’eau ;

· prenez un comprimé le matin et l’autre le soir, pendant ou juste après la prise d’aliments ;

· la prise d’un comprimé juste après la prise d’aliments diminuera le risque de troubles gastriques.

Problèmes rénaux

Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible. De plus, si vous prenez un antidiabétique connu comme un sulfamide hypoglycémiant, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.

Autres éléments à prendre en compte

Votre médecin pourra prescrire ce médicament seul ou en association avec d’autres médicaments qui baissent le taux de sucre dans votre sang.

Continuez à suivre tous les conseils diététiques que votre médecin vous donne. Poursuivez ce régime pendant le traitement par VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, notamment si vous suivez un régime diabétique de contrôle du poids.

Si vous avez pris plus VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés de VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG, ou si une autre personne a pris vos comprimés, prévenez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Une surveillance médicale sera peut-être nécessaire. Si vous devez consulter un médecin ou vous rendre à l’hôpital, emportez la boîte et cette notice avec vous.

Si vous oubliez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, prenez-le avec votre prochain repas, sauf si c’est le moment habituel de la prise d’un comprimé. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés à la fois) pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

Continuez à prendre le médicament aussi longtemps que le médecin vous l’a prescrit de sorte qu’il puisse continuer à contrôler le taux de sucre dans votre sang. N’arrêtez pas de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG sauf si votre médecin vous dit de le faire. Pour toute question concernant la durée de traitement par ce médicament, adressez-vous à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez arrêter de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG et aller voir immédiatement votre médecin si vous présentez les effets indésirables suivants :

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· Acidose lactique. VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela arrive, arrêtez de prendre VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche car l'acidose lactique peut entraîner un coma.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)

· Angiœdème. Les symptômes comprennent gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, difficultés à avaler, difficultés à respirer, apparition soudaine d’une éruption cutanée ou d’une urticaire.

Peu fréquente : (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

· Maladie du foie (hépatite). Les symptômes comprennent jaunissement de la peau et des yeux, nausées, perte d’appétit ou urines foncées.

· Inflammation du pancréas (pancréatite). Les symptômes comprennent des douleurs abdominales (zone de l’estomac) sévères et persistantes, qui pourraient se ressentir jusque dans le dos, ainsi que des nausées et des vomissements.

Autres effets indésirables

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants en prenant l’association vildagliptine et metformine :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· mal de gorge, nez qui coule, fièvre, éruption cutanée avec démangeaisons, transpiration excessive, douleur articulaire, étourdissements, maux de tête, tremblements incontrôlables, constipation, nausées (avoir mal au coeur), vomissements, diarrhées, flatulence, brûlure d’estomac, douleurs à l’estomac ou aux alentours de l’estomac (douleurs abdominales).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· fatigue, sensation de faiblesse, goût métallique, faible taux de sucre dans le sang, perte d’appétit, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds (œdème), frissons, inflammation du pancréas, douleur musculaire.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· signes d’un taux élevé d’acide lactique dans le sang (acidose lactique) tels que somnolence ou sensations vertigineuses, nausées ou vomissements sévères, douleurs abdominales, fréquence cardiaque irrégulière ou respiration rapide et profonde ;

· rougeur de la peau, démangeaisons ;

· diminution des taux de vitamines B12 (pâleur, fatigue, troubles mentaux tels que confusion ou troubles de la mémoire).

Depuis la commercialisation des médicaments contenant l’association vildagliptine et metformine, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· desquamation localisée de la peau ou cloques, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des tâches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses..

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

· Les substances actives sont :

Vildagliptine..................................................................................................................... 50 mg

Chlorhydrate de metformine.......................................................................................... 1000 mg

(correspondant à 780 mg de metformine)

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : hydroxypropylcellulose (E463), copovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé se présente sous forme de comprimés pelliculés biconvexes, ovales, jaunes foncés, d’environ 21 mm de long et 8 mm de large.

Présentations :

[Plaquette]

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est disponible en boîtes de 10, 30, 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.

[Plaquette prédécoupée unitaire]

VILDAGLIPTINE/METFORMINE EG est disponible en boîtes de 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 120 × 1 ou 180 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Fabricant

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2 -18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

ou

STADA ARZNEIMITTEL GMBH

MUTHGASSE 36/2

1190 WIEN

AUTRICHE

ou

IBS-EXPERTS INTERNATIONAL, D.O.O

RUSEVJE 15

10290 ZAPRESIC

CROATIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).